发布日期： 2024-02-17 08:30:27 来源：GC法检测
中国在2021年6月30日成功获得世界卫生组织消除疟疾认证，这一历史性转变意味着中国从疟疾流行国家一跃成为疟疾消除大国。尽管我们已达成消除疟疾的目标，但因国际交流加强，商业活动，休闲旅游等情况引发的输入性疟疾极可能会引起再次传播的风险依然不容忽视，这可能会对我国疟疾防控的现有成果构成潜在威胁。因此，我们一定要继续强化疟疾的监测和防控工作[1-2]。
我国行业标准WS 259-2015《疟疾的诊断》中提到了三种疟疾的实验室检查方法，包括血涂片疟原虫病原学检查（镜检）、疟原虫抗原检测（RDT）、疟原虫核算检验测试（PCR）。其中，RDT由于其高灵敏度、高特异度成为一种快速、简便且准确的疟疾检测的新方法。它无需特殊仪器设施，适用于现场和基层人员使用，有助于提高疟疾的诊断能力[3-4]。但是，最近一个病例就让我们对疟原虫抗原检测结果产生了疑问：为什么抗原阳性却找不到虫体？是虫体密度低？抗原假阳性？还是其他原因呢？让我们一起走进这个案例，探索其中的奥秘。
“咦？这不是上次那个疟原虫抗原检测阳性但涂片镜检找不到虫体的患者吗？”一份疟疾检测标本引起我的注意。
患者男，49岁，广东肇庆人，生长于原籍，因反复咳嗽咳痰伴发热10天入院，入院时体温39.4℃。该患者入院后完善系列检查，其中一项就是疟原虫检测。该患者第一次进行疟疾项目检测时显示RDT阳性，但多个同事反复查找数张血片均未找到虫体，难道是试剂的问题？
经核查，试剂在有效期内，且不久前还测到过阳性样本。难道是操作问题？值班同事带着疑惑再次进行抗原检测，严格按照说明书做相关操作步骤，结果与第一次一致，质控区（C）和检测区（T2）各出现一条红色反应线，按照试剂说明书对检验结果的解释，提示感染除恶性疟以外的其他三种疟疾（三日疟、卵形疟、间日疟）的单项或混合感染。
综合上面讲述的情况值班同事作两方面考虑：一种原因是方法学的差异性，抗原检测的特异性未达到100%，有几率存在干扰抗原检测结果的因素；另一方面是感染虫体密度极低导致外周血片未能检出；也有一定的可能是采血时机问题，导致未能在外周血虫体密度较高期采血，因此导致未能检出虫体；亦或是患者感染了疟疾，已经使用了抗疟药物进行治疗？
同事带着疑问与临床沟通后，得知患者未曾有过疫区旅居史，亦未曾感染过疟疾，且患者血常规结果表现并不像疟疾感染患者的血象（仅有贫血未出现血小板减少），考虑疟疾感染可能性并不大，遂建议其择期复查，如果还是找不到原因就外送进行PCR检测。
过了几天，患者重抽血复查疟疾，刚好遇到我值班，首先我严格按照标准操作规程对该标本进行血常规检测，疟原虫抗原检测（胶体金法），鉴于前次经验，制备数张薄血膜和厚血膜并进行瑞吉染色以提高检出率。不出所料，结果与首次一致，依旧是质控区（C）和检测区（T2）各出现一条红色反应线，反复查找数张血片仍然未见虫体。
而血常规结果基本与先前一致，血红蛋白及血小板数值基本无变化。根据既往经验，疟疾感染的患者，一般会出现进行性血红蛋白及血小板减少，但该患者并未出现这样一种趋势，再结合患者的旅居史，我们考虑抗原假阳性的可能性较大，但到底是什么原因呢？
为什么这个患者疟原虫抗原检测阳性却找不到虫体呢？带着困惑，我找到了试剂说明书仔细阅读，发现产品性能指标中的干扰反应明确写着“当样本中类风湿因子浓度≥92.5 IU/mL时，存在干扰反应”。我心中一惊，会不会就是类风湿因子在作怪？
果不其然，查阅患者两次的检验报告，类风湿因子分别为249.75 IU/mL和198.75 IU/mL，至此谜团解开，患者疟原虫抗原结果“阳性”，是因为其本身存在的高类风湿因子导致的“假阳性”！遂发出报告给临床，存于我们及临床心里数日的疑云也一起烟消云散。
疟原虫在其整个红内期生长过程中，必须依赖一种糖酵解酶，即疟原虫乳酸脱氢酶（pLDH）[5]。个人会使用的RDT试剂盒用于定性检测全血样本中的特异性恶性疟原虫乳酸脱氢酶(pfLDH)和疟原虫乳酸脱氢酶(panLDH)，适用于疟疾疑似患者的辅助诊断或疟区病例的筛选检查，说明书上产品性能指标显示[6]，使用该试剂盒对469例阳性样本及854例阴性样本（以镜检法为金标准）做多元化的分析，结果为如下：①灵敏度97.44%，其中，对检测恶性疟疟原虫灵敏度为98.11%，非恶性疟原虫灵敏度为96.84%，混合感染疟原虫灵敏度为100%；②特异性98.83%；③总符合率98.34%。
有研究显示，当RDT检测结果显示恶性疟阳性，而PCR和镜检结果却为阴性时，这并不直接意味着RDT的结果是假阳性。在排除操作失误、结果读取方法不当以及试剂盒储存问题等外部因素后，这种差异可能是由于某些病例在治疗后，尽管血液中的疟原虫已被清除，但pfLDH仍会在患者体内留存一段时间。因此，相较于PCR和镜检，RDT在检测恶性疟原虫感染样本时可能具有更高的灵敏度[3-4]。
这是针对特异性较高的恶性疟原虫而言，但本案例根据患者RDT检测结果提示的是感染除恶性疟以外的其他三种疟疾（三日疟、卵形疟、间日疟）的单项或混合感染，因此就需要考虑抗原的假阳性。RDT检测出现假阳性的原因有两点：首先，抗原在患者体内的长期残留是根本原因。其次，患者体内某些物质可能与检测抗体发生非特异性反应，例如已知的类风湿因子（RF）和抗核抗体，也可能对检测结果产生影响[7]。本案例结合患者旅居史和病史并追踪观察，判断RDT假阳性可能是患者体内RF浓度过高导致。
RF是一种自身抗体，通常存在于类风湿关节炎患者的血液中。RF的高浓度可能干扰一些免疫检测，包括抗原-抗体反应，导致假阳性的结果[8]。具体到疟原虫抗原检测，RF可能会影响抗体与疟原虫抗原的结合，从而误导诊断。因此，在解释疟原虫抗原检测结果时，应考虑到RF浓度的影响。
对于RF浓度高的患者，在大多数情况下要重复检测或使用其他办法来进行确认，使用能够减少RF干扰的特异性更高的疟原虫抗原检测的新方法。例如，使用针对不一样抗原位点的特异性抗体，或选择PCR等更敏感的检测技术。另外，临床医生应结合患者的临床表现和其他实验室数据（如红细胞沉降率、C反应蛋白、血常规等）来判断是不是真的感染了疟原虫，不应仅依赖单一的抗原检测结果。
随着现代医学的发展，各类检验项目及技术层出不穷，极大的提升工作效率及检测结果的准确性，但无论哪个检验项目采取哪种检测的新方法，都有一定的局限性。因此，检验人员对结果的正确解读很重要，若是检测出来什么就发什么，极大可能会干扰临床诊疗及判断，甚至导致误诊误治。同时，同一检验测试的项目往往具有多种检测的新方法，不同检测的新方法特点不同，适用性也有一定的差异，有很大的可能性同一个检验测试的项目不同的方法会有两个截然不同的结果，究竟如何明智的选择合适的检测方法，如何辨别结果的真伪，如何对结果进行解读，从而有效指导临床诊疗，这正是检验医师真正发挥自身价值所在之处。然而打铁还需自身硬，检验医师想要真正发挥自身价值，首先还是要不断拓展自己的知识面，遇到问题要多思考多查阅求证，丰富自己的临床经验和知识技能储备，时刻准备着，才能在有需要的时候，亮出自己的真本事。
[1]张丽,丰俊,夏志贵等.2019年全国疟疾疫情特征分析及消除工作进展[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2020,38(02):133-138.
[2]夏志贵,周水森,汤林华.中国消除疟疾的历程、意义、主要经验及消除后策略与展望[J].传染病信息,2022,35(01):39-45+59.
[3]王加志,李希尚,尹授钦等.镜检、抗原检测和核酸检测的新方法在疟疾诊断中的应用比较[J].热带病与寄生虫学,2020,18(01):46-48+58.
[4]李美,夏志贵,周水森.疟疾病例复核确认过程中检测结果不一致普遍的问题分析[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2019,37(04):464-471.
[5]黄和荣,董莹,邓艳等.人体疟原虫乳酸脱氢酶基因多态性及B细胞表位预测[J].中国血吸虫病防治杂志，2022,34(01):28-35.
[7]李美,夏志贵,周水森.疟疾病例复核确认过程中检测结果不一致普遍的问题分析[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2019,37(04):464-471.
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